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Biokomplex-RiV (BK-RiV)

BK-RiV steht für einen partikulären Biokomplex, der im Zuge eines Reaktionsmusters in Vertebratenzellen unter bestimmten Bedingungen gebildet wird. Dieser etwa 100 nm große Biokomplex entsteht in Zellen, die einem spezifischen Stress ausgesetzt werden1 und besteht aus verschiedenen Proteinen und Nukleinsäuren2.

RiV-Partikel haben vielfältige biologische Funktionen und können durch Beeinflussung des Immunsystems bei ganz unterschiedlichen Krankheiten positive Effekte erzielen1,3-7. In gereinigter isolierter Form stellen sie einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff dar, der zur Stimulation oder Dämpfung des Immunsystems genutzt werden kann3-5,8.

BK-RiV enthält sehr spezielle hocheffiziente Proteine, die heute eine zunehmend große Rolle in der Medizin und der alternativen Medizin spielen. Dazu gehören z.B. Annexine, Calreticulin (CAR), Histone, Hitzeschockproteine (HSPs) und Peroxiredoxine. Es liegt nahe, dass die in BK-RiV auf natürliche Weise gebildeten Komplexe mit den Körperzellen agieren und so eine positive Wirkung auf den Gesundheitszustand ausüben4-6. Dabei hat BK-RiV bisher keine erkennbaren Nebenwirkungen gezeigt6.

Annexine
Annexine befinden sich meist innerhalb von Zellen. Erstaunlicherweise können sie aber auch extrazellulär vorkommen. Annexine können sich hochaffin an bestimmte Phospolipide (z.B. Phosphatidylserin, PS) binden, die vor allem auf der Oberfläche von Tumorzellen und virusinfizierten Zellen vorkommen9-11. So können RiV-Partikel möglicherweise Annexin-vermittelt Tumor- und virusinfizierte Zellen erreichen12,13 Es ist bekannt, dass Annexine entzündungshemmend bei beschädigten Zellen oder Geweben wirken14.

Calreticulin
CAR ist ebenfalls ein intrazelluläres Protein, dass nur unter bestimmten Umständen die Zelle verlassen kann. Außerhalb der Zelle verbessert CAR die Aufnahme sterbender Tumorzellen durch dendritische Zellen und die Präsentation der Tumorantigene. Dadurch wird der immunogene Zelltod von Tumorzellen verstärkt, d.h. das eigene Immunsystem kann sich besser gegen Tumorzellen wehren15.

Histone
BK-RiV enthält verschiedene Histone, welche normalerweise als DNA-bindende Proteine im Zellkern funktionieren. Außerhalb der Zelle setzen Histone (oder deren Spaltprodukte) Hormone frei16, verbessern die Regeneration des Knochenmarks17, verstärken den immunogenen Zelltod von Tumorzellen oder wirken anti-mikrobiell18,19.

Hitzeschockproteine
HSPs sind hochkonserviert und kommen in den Zellen der meisten lebenden Organismen vor. Dort sind sie an vielen biologischen Prozessen beteiligt. Auch HSPs wurden außerhalb der Zelle nachgewiesen. Dort wirken sie aktivierend auf wichtige Immunzellen, wie z.B. dendritische Zellen und natürliche Killerzellen. Außerdem verstärken sie den immunogenen Zelltod von Tumorzellen20.

Peroxiredoxine
Zu dieser Proteinklasse gehören Vertreter, die auch NK-cell enhancing factor genannt werden, da sie NK-Zellen stimulieren können21. Außerdem wirken Peroxiredoxine anti-viral (HIV)22 und entzündungshemmend23.

Quellen
  1. Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV). 2. Mitteilung: Die Schutzwirkung von RiV-Partikel-Praparaten gegen Maul- und Klauenseuche bei Meerschweinchen.
    Solisch, P. et al. (1986) Zentralbl Allg Pathol, 131, 563-568
  2. Use of BC-RiV pre- parations, method of production and containing proteins.
    Solisch, P. et al. (1998) Patent EP 0889 053 A2
  3. The bio-complex “reaction pattern in vertebrate cells” reduces cytokine-induced cellular adhesion molecule mRNA expression in human endothelial cells by attenuation of NF-kappaB translocation
    Rönnau, C. et al. (2009) BMB reports, 42, 106-112
  4. Die Autoimmunerkrankung Epidermolysis bullosa acquisita: Modulation über das adaptive Immunsystem in der Effektorphase und Beeinflussung der Wundheilung durch Protein-Nukleinsäure-Komplexe
    Hauenschild, E. M. (2014) Dissertation, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  5. Untersuchungen zur immunmodulatorischen Wirkung hoch konservierter Protein-Nuklein-Komplexe (PNACs)
    Ölke, B. (2009) Diplomarbeit, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  6. Casuistry Reports
    Varicula Biotec GmbH, Teterow
  7. Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV). 3. Mitteilung: Therapieversuche mit Hilfe von RiV-Partikelpraparaten bei Mausen mit Mammakarzinom.
    Solisch, P. et al. (1987) Zentralbl Allg Pathol, 133, 293-298
  8. Charakterisierung der humoralen Immunantwort von C57BL/6-Mäusen nach Infektion mit Leishmania major
    Kunz, N. (2013) Masterarbeit, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  9. Elevated expression of phosphatidylserine in the outer membrane leaflet of human tumor cells and recognition by activated human blood monocytes
    Utsugi, T. et al. (1991) Cancer Res, 51, 3062-3066
  10. Effect of X31 influenza virus fusion on phosphatidylserine asymmetry in erythrocytes
    Pak, C. C. et al. (1996) Biochim Biophys Acta, 1278, 98-104
  11. Phosphatidylserine is a marker of tumor vasculature and a potential target for cancer imaging and therapy
    Ran, S. et al. (2002) Int J Radiat Oncol Biol Phys, 54, 1479-1484
  12. A novel assay for apoptosis. Flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on early apoptotic cells using fluorescein labelled Annexin V
    Vermes, I. et al. (1995) J Immunol Methods, 184, 39-51
  13. Untersuchungen zu Interaktionen ausgewählter RiV- Proteine
    Merkert, S. (2005) Bachelorarbeit, Institut für Biologie, Universität zu Lübeck
  14. Annexin I surface binding sites and their regulation on human fibroblast-like synoviocytes
    Sampey, A. V. et al. (2000) Arthritis Rheum, 43, 2537-2542
  15. Calreticulin exposure increases cancer immunogenicity
    Clarke, C. et al. (2007) Nat Biotechnol, 25, 192-193
  16. Histones as extracellular messengers: effects on growth hormone secretion
    Brown, O. A. et al. (1997) Cell Biol Int, 21, 787-792
  17. Histone H4-related osteogenic growth peptide (OGP): a novel circulating stimulator of osteoblastic activity
    Bab, I. et al. (1992) Embo J, 11, 1867-1873
  18. Parasin I, an antimicrobial peptide derived from histone H2A in the catfish, Parasilurus asotus
    Park, I. Y. et al. (1998) FEBS Lett, 437, 258-262
  19. Hipposin, a histone-derived antimicrobial peptide in Atlantic halibut (Hippoglossus hippoglossus L.)
    Birkemo, G. A. et al. (2003) Biochim Biophys Acta, 1646, 207-215
  20. Extracellular heat shock proteins, cellular export vesicles, and the Stress Observation System: a form of communication during injury, infection, and cell damage. It is never known how far a controversial finding will go! Dedicated to Ferruccio Ritossa
    De Maio, A. (2011) Cell Stress Chaperones, 16, 235-249
  21. Identification of a natural killer enhancing factor (NKEF) from human erythroid cells
    Shau, H. et al. (1993) Cell Immunol, 147, 1-11
  22. HIV-1 antiviral activity of recombinant natural killer cell enhancing factors, NKEF-A and NKEF-B, members of the peroxiredoxin family
    Geiben-Lynn, R. et al. (2003) J Biol Chem, 278, 1569-1574
  23. Peroxiredoxin: a central player in immune modulation
    Robinson, M. W. et al. (2010) Parasite Immunol, 32, 305-313

BK-RiV, ein wirkungsvoller Modulator des Immunsystems

BK-RiV kann die unterschiedlichsten Krankheitsbilder positiv beeinflussen1-5. Dies ist ein klarer Hinweis darauf, dass BK-RiV als potenter Modulator des Immunsystems wirkt. Dabei entfalten RiV-Partikel (möglicherweise aufgrund ihrer biologischen Komplexität und ihrer partikulären Struktur) anscheinend eine umfassende Wirkung im Organismus.

Untersuchungen, die an der Universität zu Lübeck und an der Universität Greifswald durchgeführt wurden, konnte eine eindeutige Beeinflussung zellulärer und humoraler Komponenten des Immunsystems durch BK-RiV quantitativ nachgeweisen1,2,6,7. Da die experimentell beobachteten Einflüsse auf das Immunsystem je nach Versuchsmodell sowohl aktivierend als auch bremsend sind, spricht man von einer kontextbezogenen Immunmodulation. So konnte z.B. in Zellkulturen (HUVEC) nachgewiesen werden, dass durch BK-RiV die Aktivität des entzündungsfördernden Transkriptionsfaktors NFkappaB verringert wird7.

Auch in durchgeführten Tierversuchen zeigte sich das immunmodulatorische Potential der RiV-Partikel. Nach BK-RiV-Behandlung traten vermehrt Zytokine auf, die eine TH2-Immunantwort (anti-inflammatorischer Weg) favorisieren. Gleichzeitig wurde die Expression von TH1-Zytokinen (inflammatorischer Weg) teilweise verringert1,2,6. Außerdem kam es zu einer signifikanten Veränderung in der IgG-Isotypen-Verteilung zu Gunsten der weniger aggressiven Isotypen und die Anzahl der Monozyten im peripheren Blut erhöhte sich signifikant6. Diese Veränderungen des Immunsystems führten bei einer im Tiermodell induzierten Autoimmunerkrankung (Epidermolysis Bullosa Aquisita; EBA) zu einem deutlich verbesserten Krankheitsverlauf1,2.

Darüber hinaus konnte in Versuchen zur Wundheilung, die mit menschlichen Hautbiopsien unter standardisierten Bedingungen durchgeführt wurden, eine gesteigerte Aktivierung und Proliferation von Keratinozyten beobachtet werden. Dies führte zu einer eindeutigen Verbesserung der Wundheilung1.

Quellen
  1. Die Autoimmunerkrankung Epidermolysis bullosa acquisita: Modulation über das adaptive Immunsystem in der Effektorphase und Beeinflussung der Wundheilung durch Protein-Nukleinsäure-Komplexe
    Hauenschild, E. M. (2014) Dissertation, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  2. Untersuchungen zur immunmodulatorischen Wirkung hoch konservierter Protein-Nuklein-Komplexe (PNACs)
    Ölke, B. (2009) Diplomarbeit, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  3. Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV). 2. Mitteilung: Die Schutzwirkung von RiV-Partikel-Praparaten gegen Maul- und Klauenseuche bei Meerschweinchen.
    Solisch, P. et al. (1986) Zentralbl Allg Pathol, 131, 563-568
  4. Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV). 3. Mitteilung: Therapieversuche mit Hilfe von RiV-Partikelpraparaten bei Mausen mit Mammakarzinom.
    Solisch, P. et al. (1987) Zentralbl Allg Pathol, 133, 293-298
  5. Casuistry Reports
    Varicula Biotec GmbH, Teterow
  6. Charakterisierung der humoralen Immunantwort von C57BL/6-Mäusen nach Infektion mit Leishmania major
    Kunz, N. (2013) Masterarbeit, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  7. The bio-complex “reaction pattern in vertebrate cells” reduces cytokine-induced cellular adhesion molecule mRNA expression in human endothelial cells by attenuation of NF-kappaB translocation
    Rönnau, C. et al. (2009) BMB reports, 42, 106-112

BK-RiV Therapien

In unterschiedlichen Tiermodellen wurden klare therapeutische Effekte nachgewiesen. So konnten das spontane Mammakarzinom der Maus1 sowie die Maul- und Klauenseuche in Meerschweinchen überzeugend positiv beeinflusst werden2. In weiteren Versuchen zeigte sich unter BK-RiV-Einfluss auch bei einer induzierten Autoimmunerkrankung (Epidermolysis Bullosa Aquisita; EBA) eine deutliche Verbesserung des Krankheitsverlaufes3,4.

Innerhalb der engen Grenzen des Arzneimittelgesetzes wurden seit den 90er Jahren Patienten im Rahmen der Therapiefreiheit der Ärzte mit BK-RiV behandelt. Die Anwendungen erstreckten sich neben Tumorerkrankungen und schweren Viruserkrankungen (HIV, Hepatitis C) auch auf Autoimmunerkrankungen (Psoriasis) und Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, wobei BK-RiV sowohl als eigenständiges Therapieprinzip als auch zur Unterstützung und Ermöglichung der konventionellen chirurgischen, Strahlen- und Chemotherapie eingesetzt wurde5. Dabei wurden durch die behandelnden Ärzte keine lokalen, generalisierten oder späten Nebenwirkungen bzw. allergische Reaktionen beobachtet5.

Quellen
  1. Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV). 3. Mitteilung: Therapieversuche mit Hilfe von RiV-Partikelpraparaten bei Mausen mit Mammakarzinom.
    Solisch, P. et al. (1987) Zentralbl Allg Pathol, 133, 293-298
  2. Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV). 2. Mitteilung: Die Schutzwirkung von RiV-Partikel-Praparaten gegen Maul- und Klauenseuche bei Meerschweinchen.
    Solisch, P. et al. (1986) Zentralbl Allg Pathol, 131, 563-568
  3. Die Autoimmunerkrankung Epidermolysis bullosa acquisita: Modulation über das adaptive Immunsystem in der Effektorphase und Beeinflussung der Wundheilung durch Protein-Nukleinsäure-Komplexe
    Hauenschild, E. M. (2014) Dissertation, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  4. Untersuchungen zur immunmodulatorischen Wirkung hoch konservierter Protein-Nuklein-Komplexe (PNACs)
    Ölke, B. (2009) Diplomarbeit, Institut für Anatomie, Universität zu Lübeck
  5. Casuistry Reports
    Varicula Biotec GmbH, Teterow

Detailiertere Informationen zu BK-RiV finden Sie unter DocCheck.

BK-RiV Herstellung

Die Entwicklung und Herstellung des BK-RiV-Wirkstoffes erfolgt in der GMP1 Reinraumanlage der Varicula Biotec GmbH in Wismar.

Als Ausgangsmaterial dient eine umfassend dokumentierte und auf Virusfreiheit geprüfte Säugerzelllinie. Die Zellen werden einem spezifischen Stress ausgesetzt, und mittels aufwendiger Trennverfahren werden die RiV-Partikel isoliert und aufgereinigt.

Das Herstellungsverfahren entspricht den GMP1-Anforderungen der Arzneimittelherstellung nach AMG2. Nach dem Ausbau einer eigenen Reinraumanlage in Wismar befinden wir uns in der Neubeantragung der Wirkstoffherstellungserlaubnis, nach deren Erteilung wir wieder über validierte und zertifizierte Herstellungs- und Prüfverfahren verfügen werden.

Bei Interesse an weiteren Informationen und um mit der Varicula Biotech GmbH in Verbindung zu treten, benutzen Sie bitte eines der folgenden Kontaktformulare.

  1. Unter GMP („Good Manufacturing Practice“) versteht man die „Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel“. Die GMP-Regeln sind in nationalen und internationalen Regelwerken festgeschrieben. Als Schwerpunkte von GMP sind unter anderem die Anforderungen an die Hygiene, an die Räumlichkeiten, an die Ausrüstung, an Dokumentationen und Kontrollen zu nennen.
  2. Das deutsche Arzneimittelgesetz ist ein Gesetz des besonderen Verwaltungsrechts und regelt den Verkehr mit Arzneimitteln im Interesse einer ordnungsgemäßen und sicheren Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier. Inhaltlich steht es nah (supplementär) zum Betäubungsmittelgesetz.

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