BK-RiV ein wirkungsvoller Modulator des Immunsystem

BK-RiV kann die unterschiedlichsten Krankheitsbilder positiv beeinflussen, deshalb liegt die Vermutung nahe, dass BK-RiV als potenter Modulator des Immunsystems wirkt. Dabei scheinen RiV-Partikel (möglicherweise aufgrund ihrer biologischen Komplexität und ihrer partikulären Struktur) eine umfassende Wirkung im Organismus zu entfalten. Wenn BK-RiV als Immunmodulator wirkt, dann sollten sich zelluläre und humorale Komponenten des Immunsystems unter BK-RiV-Behandlung in ihrer Konzentration und/oder ihrer Zusammensetzung verändern.

 

Tatsächlich konnte durch Untersuchungen, die im Institut für Anatomie der Universität zu Lübeck durchgeführt werden, eine eindeutige Beeinflussung zellulärer und humoraler Komponenten des Immunsystems durch BK-RiV quantitativ nachgewiesen werden. In zwei unterschiedlichen Tiermodellen traten nach BK-RiV-Behandlung vermehrt Zytokine auf, die eine TH2-Immunantwort (antiinflammatorischer Weg) favorisieren. Gleichzeitig wurde die Expression von TH1-Zytokinen (inflammatorischer Weg) teilweise verringert. Außerdem kam es zu einer signifikanten Veränderung in der IgG-Isotypen-Verteilung zu Gunsten der weniger aggressiven Isotypen und die Anzahl der Monozyten erhöhte sich im peripheren Blut signifikant (Dr. Kathrin Kalies, unveröffentlicht). Diese Veränderungen führten bei einer im Tiermodell induzierten Autoimmunerkrankung (Epidermolysis Bullosa Aquisita; EBA) zu einem deutlich verbesserten Krankheitsverlauf.

 

Neben den eigenen Forschungsarbeiten lassen sich auch Ergebnisse anderer Forschungsgruppen, die zu Einzelbestandteilen des BK-RiV publiziert wurden, als Grundlage für Hypothesen zum Wirkmechanismus nutzen. Ein bedeutsamer RiV-Bestandteil sind die Annexine-I und -V. Annexin-V ist z. B. dafür bekannt, dass es sehr spezifisch und hoch affin mit einem Phospholipid (Phosphatidylserin,PS) interagiert, dass vermehrt in der äußeren Schicht der Zellmembran von Tumorzellen und virusinfizierten Zellen vorkommt (1, 2, 3, 4). Auch Galectin-3 ist in der Lage, selektiv bestimmte Strukturen zu erkennen, die es nur in der Nähe von Tumorzellen gibt (5). Diese RiV-Proteine könnten demnach für die Zielsteuerung von BK-RiV an die Zielzellen wichtig sein. Annexin-V kann sich dann möglicherweise in die Zellmembran einlagern und dort Ionenkanäle bilden (6). Anschließend kommt es zum massiven Einstrom von Kalziumionen, wodurch in der betroffenen Zelle Apoptose (kontrollierter Zelltod) ausgelöst wird.

 

Dass BK-RiV tatsächlich in der Lage ist, an PS-haltige Liposomen zu binden, konnte durch Arbeiten am Institut für Biologie der Universität zu Lübeck experimentell bestätigt werden (Dr. Kai-Uwe Kalies, unveröffentlicht). Darüber hinaus ist aus der Fachliteratur bekannt, dass extrazelluläres Annexin-V das Eindringen von Viren in Zellen erschwert (z. B. HIV, HBV) (7).
Andere RiV-Polypeptide (z.B. Annexin-I, NK-enhancing factor (NKEF), S100A2, S100A4, Galectin-3, gCAP39 u.a.) beeinflussen direkt das Immunsystem oder wirken allgemein entzündungshemmend. NKEF z.B. aktiviert nicht nur NK-Zellen, sondern inhibiert gleichzeitig die HIV-Vermehrung in infizierten T-Zellen (8).
Möglicherweise werden RiV-Polypeptide auch von Tumorzellen aufgenommen bzw. interagieren mit membranständigen Rezeptoren an der Oberfläche der Zielzellen. Dadurch können im Zellinneren Signaltransduktionswege beeinflusst werden, die das Schicksal der Zielzelle drastisch beeinflussen. Zu den RiV-Polypeptiden, die an Signaltransduktionen beteiligt sind, gehören u. a. gCAP39, 14-3-3 epsilon und 14-3-3 zeta. Außerdem befinden sich in den RiV-Partikeln Proteine, die bereits als Tumorsuppressoren identifiziert wurden. Als Tumorsuppressoren bezeichnet man Polypeptide, die in der Lage sind, das Wachstum von Tumoren zu hemmen oder deren Metastasenbildung zu verhindern. In diese Gruppe gehören die RiV-Proteine Nm23 (9) und S100A2 (10). Aber auch das RiV-Protein 14-3-3 zeta muss in diesem Zusammenhang erwähnt werden. Es ist zwar selbst kein Tumorsuppressor, kann aber die Aktivität des bekannten Tumorsuppressors p53 verstärken (11).

 

Ein weiterer wichtiger Bestandteil des BK-RiV sind unterschiedliche Histone. Histone wurden als DNA-bindende Proteine im Zellkern entdeckt. Mittlerweile scheint sich jedoch die Erkenntnis zu erhärten, das Histone auch wichtige Funktionen außerhalb der Zelle ausüben können. So können extrazelluläre Histone (oder deren Spaltprodukte) Hormone freisetzen (12), die Regeneration des Knochenmarks verbessern (13), den Immunstatus gegen Tumore erhöhen (14), antimikrobiell wirken (15) und die Reifung und Aktivität von Dendritischen Zellen und T-Zellen beeinflussen (16).
Auch Calreticulin und HSP70, zwei weitere Bestandteile des BK-RiV, steigern die Immunität gegen Tumore (17), wobei Calreticulin die Bindung von Tumorantigenen an die Oberfläche Dendritischer Zellen vermittelt (18).

 

Der Wirkmechanismus von BK-RiV ist auf molekularer Ebene noch nicht endgültig geklärt und kann nicht auf ein einzelnes Prinzip oder einen einzelnen Faktor reduziert werden. Genauso wenig lässt sich die BK-RiV-Wirkung nur als Summe der Einzelwirkungen der isolierten RiV-Proteine verstehen. Erst durch die partikuläre Struktur wird eine Wirkqualität erreicht, die es den enthaltenen Polypeptiden ermöglicht, auf mehreren Ebenen ein effektives Abwehrsystem zu organisieren.

 

Literatur

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  2. Vermes, I., Haanen, C., Steffens-Nakken, H., and Reutelingsperger, C. (1995) J Immunol
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  3. Pak, C. C., and Blumenthal, R. (1996) Biochim Biophys Acta 1278(1), 98-104
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  5. Ochieng, J., and Warfield, P. (1995) Biochem Biophys Res Commun 217(2), 402-406 *LHM:
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  7. Hertogs, K., Leenders, W. P., Depla, E., De Bruin, W. C., Meheus, L., Raymackers, J.,
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  12. Brown, O. A., Sosa, Y. E., and Goya, R. G. (1997) Cell Biol Int 21(12), 787-792
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  16. Hsu, L. W., Chen, C. L., Nakano, T., Lai, C. Y., Chiang, K. C., Lin, Y. C., Kao, Y. H., Chen, S.
    H., Goto, T., Sung, W. C., Yang, C. H., Cheng, Y. F., Jawan, B., Chiu, K. W., and Goto, S.
    (2008) Clin Exp Immunol 152(3), 576-584
  17. Botzler, C., Li, G., Issels, R. D., and Multhoff, G. (1998) Cell Stress Chaperones 3(1), 6-11
  18. Clarke, C., and Smyth, M. J. (2007) Nat Biotechnol 25(2), 192-193